随着多年来的不断积累与突破，中国在生物医药领域的自主创新成果频现，取得了从跟跑到领跑的飞跃式开展。2024 WCLC大会上，由中国学者领衔的HARMONi-2研究作为首项口头报告引发了热烈反响，彰显了中国创新的国际影响力。中国原研的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗，近期被正式纳入国家医保目录，为更多患者提供了受益机会，更为肺癌免疫治疗的多样化开展指出了新的方向。
基于此，特邀褚倩教授参与访谈，结合研究体会，深入剖析HARMONi-2研究的临床意义，以及依沃西单抗的探索和应用前景。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。
褚倩 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
医学博士，三级教授，主任医师，博士生导师
肿瘤学教研室副主任，胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会候任主委
中国抗癌协会个案管理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
【双特异性抗体颠覆传统，HARMONi-2引领免疫治疗新高度】
Q1： 作为参研中心的主要研究者，请您结合个人体会，谈谈免疫双特异性抗体展现了哪些独特的优势？
褚倩教授：
我们中心参加了依沃西单抗的多个临床研究，对这一双特异性抗体药物留下了非常深刻的印象。众所周知，传统免疫单抗已在肺癌治疗中得到广泛应用，但疗效现在已趋于平台期，如何进一步提升疗效、降低耐药率，成为免疫治疗领域的重要研究方向。当前的探索包括新型免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等，其中，双特异性抗体的研发无疑是走在了最前列。
免疫双特异性抗体的最大优势在于机制创新。依沃西单抗单个分子即可实现对抗血管和免疫检查点双通路的协同抑制，这种创新的结构和药代动力学特征带来了更强的抗肿瘤潜力，在今年WCLC大会中备受瞩目。根据HARMONi-2研究数据，依沃西单抗在PD-L1阳性晚期初治NSCLC患者中显著延长无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，相较于帕博利珠单抗组的5.82个月提升了近乎一倍，并且ORR率达到50.0%，DCR率高达89.9%，对比帕博利珠单抗组也有显著的提高。
作为“突破性研究”，HARMONi-2研究作为本届WCLC的首项口头报告惊艳亮相，现场响起两次热烈的掌声，甚至史无前例地打断了讲者的汇报。作为参研中心的研究者，无疑是非常自豪和鼓舞的。HARMONi-2研究使得传统免疫治疗的局限得到了又一次突破，这一成果标志着免疫治疗进入了2.0时代，依沃西单抗作为第二代免疫治疗药物，展现出了独特的临床意义。
【攻克难治亚组，独特机制突破临床困境】
Q2：HARMONi-2研究数据表明，依沃西单抗在不同亚组患者中均表现出良好的疗效，包括脑转移、肝转移等难治患者。您如何看待依沃西单抗在这些患者群体中的应用？
褚倩教授：
转移性非小细胞肺癌的治疗不断是临床亟待解决的难题。10%～25%的非小细胞肺癌患者在确诊时即存在脑转移，血脑屏障的存在让药物的递送变得十分困难。肝脏作为常见转移器官之一，其预后亦往往较差，具有较高的死亡风险。因此，依沃西单抗在这类难治人群中的疗效亦是值得关注的。
从亚组分析来看，HARMONi-2研究中基线伴有肝转移患者和脑转移患者PFS的HR分别为0.47和0.55，均呈现强阳性获益。依沃西单抗相较于帕博利珠单抗在肝转移和脑转移人群中，可以极大地降低疾病进展或死亡的风险。
尤其对于脑转移患者，既往ASCO公布的HARMONi-A研究已经验证了依沃西单抗联合化疗的疗效，入组占比22%的脑转移患者中，依沃西单抗联合化疗对比化疗的PFS HR为0.40，无脑转移人群中PFS HR为0.48，两类人群获益相当。这也提示我们，依沃西单抗虽然作为大分子药物，但可能顺利获得其独特的机制增强了免疫治疗在这类人群的效果。当然，在精准治疗和个性化治疗的趋势下，我们仍需顺利获得更具针对性的研究和数据进一步明确双特异性抗体对这类人群的疗效，但现在两项Ⅲ期研究的数据无疑加强了我们的信心。在这类难治性患者的治疗中，依沃西单抗为临床提供了一个强有力的工具，有望达到更高的缓解率和更长的生存期。
【安全性获临床认可：治疗感受好，获益明确】
Q3：基于您的临床观察，结合相关数据，您如何评价依沃西单抗的安全性？请谈谈您的感受。
褚倩教授：
依沃西单抗的安全性表现是其临床应用中的一大亮点。尤其是在高风险的肺鳞癌患者中，传统的抗VEGF药物通常会带来较高的出血风险，然而，依沃西单抗顺利获得其独特的作用机制，显著减少了这一不良反应。HARMONi-2研究中，接受依沃西单抗治疗的鳞癌患者的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率与帕博利珠单抗相当，并且依沃西单抗组的鳞癌受试者未发生过3级以上出血事件。结合我们在临床实践中的经验，可以体会到依沃西单抗的安全性是良好的，往往能够为患者带来非常好的治疗的感受，以及非常明确的治疗获益。
【中国创新扬帆领航，多元化探索领跑全球】
Q4：您如何看待这一成果对中国医药创新的意义？未来免疫治疗还有哪些值得探索的方向？
褚倩教授：
在新药研发方面，中国创新药企在双特异性抗体领域已处于全球领先地位。在实体瘤领域，全球第一个获批上市的划时代的双特异性抗体，是来自我们国家的卡度尼利单抗；第二个双特异性抗体同样由我国自主研发，就是依沃西单抗。这两款双特异性抗体新药都能够有效地发挥抗肿瘤作用，尤其依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，更是突破了传统免疫治疗的局限，让我们看到中国生物制药创新的巨大潜力，进一步有助于了中国在全球免疫治疗领域的影响力，具有里程碑式的意义。
在未来的免疫治疗领域，我们会看到更加多元化的探索方向。比如在新一代免疫治疗药物的基础上进行更多联用方案的探索，以及在更多肺癌人群，例如小细胞肺癌、鳞癌中的进一步探索等。此外，免疫治疗的个性化应用也将成为研究的重点，我们期待顺利获得生物标志物的精准筛选，能够更好地指导双特异性抗体免疫治疗的选择，为患者提供更为精准的治疗方案。我相信随着这些研究的深入，依沃西单抗将在未来的免疫治疗领域中继续发挥重要作用。同时，我也非常期待更多联用方案的应用和新型免疫治疗药物的进一步取得成果，为我们的患者带来更多的获益。
转载自：肿瘤资讯
